肝肠循环对霉酚酸药动学作用及其影响因素研究进展
来源
《中国药师》年第25卷第4期
作者
孙莎莎，陈冰
上海交通大医院药剂科
摘要
霉酚酸作为实体器官移植术后常规用药,在体内具有较显著的药动学和药效学差异,其中肝肠循环是差异来源的重要环节,其对霉酚酸体内暴露贡献约为40%,且个体差异较大?代谢酶?转运体基因多态性?食物?合并用药及疾病等可通过影响霉酚酸肝肠循环导致其体内暴露发生变化?本文主要就霉酚酸肝肠循环影响因素进行综述?
关键词
霉酚酸；药动学；肝肠循环；基因多态性；药物相互作用
_正文
_霉酚酸(mycophenolicacid,MPA)是一种抗增殖类免疫抑制药,是临床实体器官移植用于预防及治疗移植术后免疫排斥用药方案的重要组成药物之一?临床常用的MPA制剂有两种:吗替麦考酚酯(mycophenolatemofetil,MMF)和霉酚酸钠肠溶片(entericcoatedmycophenolatesodium,EC?MPS),吸收后均以MPA形式发挥免疫抑制作用?MPA选择性?非竞争性?可逆地抑制次*嘌呤单核苷酸脱氢酶(inosinemonophosphatedehydrogenase,IMPDH)的活性[1]?
IMPDH是鸟嘌呤核苷酸从头合成的限速酶,由于T?B淋巴细胞主要依赖从头合成途径合成鸟嘌呤核苷酸,而其他细胞可以通过补救途径来代替,故MPA具有选择性限制T?B淋巴细胞增殖的作用?
MPA在体内主要经尿苷二磷酸葡萄糖基转移酶(UDP?glucuronosyltransferaseenzymes,UGTs)代谢为7?O?葡萄糖苷霉酚酸(7?O?glucuronideconjugateofMPA,MPAG)和霉酚酸酰基葡萄糖苷酸(acylglucuronideofMPA,AcMPAG)?其中,MPAG是主要的代谢物,不具有药理活性,但其通过参与MPA的肝肠循环(enterohepaticcirculation,EHC)过程,影响MPA的药动学(pharmacokinetic,PK),进而影响MPA的疗效;AcMPAG为次要代谢产物,具有药理活性,其对IMPDH的抑制程度与MPA相当[2]?MPA的体内过程具有显著的个体间和个体内差异,研究药动学个体差异,进而制定个体化给药方案,是增强MPA药效?减少不良反应的重要手段?本文主要就霉酚酸肝肠循环影响因素进行综述?
1
EHC对MPA药动学影响
EHC是指药物经胆汁排泄入十二指肠,在肠道重新吸收入血循环的过程?MPA在体内存在着明显的EHC过程,且个体间差异大?MPAG经肝细胞膜上有机阴离子转运多肽(organicaniontransportingpolypeptides,OATP)从血液中摄取到肝细胞内,再经肝细胞顶膜侧的多药耐药蛋白2(multidrugresistance?associatedprotein2,MRP2)?乳腺癌耐药蛋白(breastcancerresistanceprotein,BCRP)等转运体介导排泄到胆汁中,随后进入肠道,在肠道菌群(主要是产生β?葡萄糖醛酸酶的菌群)的作用下水解为MPA,在结肠重吸收进入循环[3]?在药时曲线上表现为给药4~6h后MPA出现第2个峰,甚至多个峰?EHC的存在导致药物在不同个体间的暴露产生差异,MPA的EHC对MPA药时曲线下面积(areaundertheeffecttimecurve,AUC)的贡献率约为40%(10%~61%)[4]?AcMPAG基本上不参与EHC过程[5]?
内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷